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May 25, 2023

Cdk5 medeia a força rotacional

Relatórios Científicos volume 13,

Scientific Reports volume 13, Número do artigo: 3394 (2023) Citar este artigo

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Milhões de lesões cerebrais traumáticas (TCEs) ocorrem anualmente. Os TCEs geralmente resultam de quedas, acidentes de trânsito e lesões relacionadas a esportes, todos envolvendo aceleração/desaceleração rotacional do cérebro. Durante essas lesões, o cérebro sofre uma infinidade de insultos primários, incluindo compressão do tecido cerebral, vasculatura danificada e lesão axonal difusa. Todos esses efeitos deletérios podem contribuir para isquemia cerebral secundária, morte celular e neuroinflamação que progridem por semanas, meses e por toda a vida após a lesão. Embora os efeitos lineares do traumatismo craniano tenham sido extensivamente modelados, pouco se sabe sobre como as lesões rotacionais medeiam o dano neuronal após a lesão. Aqui, desenvolvemos um novo modelo de trauma craniano rotacional repetitivo em roedores e demonstramos efeitos patológicos, comportamentais e eletrofisiológicos agudos e prolongados do TCE rotacional (rTBI). Nós identificamos a atividade aberrante da quinase dependente de ciclina 5 (Cdk5) como um mediador principal do rTBI. Utilizamos fosfoproteômica enriquecida com Cdk5 para descobrir potenciais mediadores a jusante de rTBI e mostrar que a inibição farmacológica de Cdk5 reduz as consequências cognitivas e patológicas da lesão. Esses estudos contribuem significativamente para nossa compreensão dos mecanismos de rTBI e como eles podem ser efetivamente tratados.

As lesões cerebrais traumáticas ocorrem em proporções epidêmicas, com mais de 1,5 milhão de lesões ocorrendo anualmente apenas nos Estados Unidos1. Durante um TCE, o cérebro sofre forças lineares e rotacionais, comprimindo o tecido e danificando as conexões axonais. Enquanto os efeitos lineares da lesão resultam principalmente em dano cerebral focal, a aceleração rotacional do cérebro produz forças de cisalhamento, resultando em neuropatologia focal e difusa. O cisalhamento axonal difuso como resultado do TCE rotacional (rTBI) causa consequências neuropatológicas persistentes do trauma cerebral2,3,4. No momento da lesão, a aceleração/desaceleração rápida do cérebro cria uma ruptura do tecido cerebral, resultando em contusão, danos nos vasos sanguíneos, hemorragia e cisalhamento axonal5. O TCE resulta em disfunções agudas na cognição, incluindo perda de consciência, dores de cabeça e problemas de visão6. O dano secundário evolui ao longo dos dias, meses e vida útil dos sobreviventes, levando a prejuízos na memória e na função motora, distúrbios ansiodepressivos e neurodegeneração7,8,9,10.

Na resolução celular, rTBI induz cisalhamento axonal, resultando em despolarização neuronal maciça e influxo iônico11,12,13,14,15. Em resposta, a ativação dos canais de Ca2+ controlados por voltagem induz a liberação excitotóxica de glutamato. Após a excitotoxicidade, edema cerebral, estresse oxidativo e morte celular contribuem para a fase aguda da lesão1,16,17. Após o trauma inicial, ocorre um processo de propagação retardada da lesão. O cérebro lesado exibe maior sensibilidade ao insulto isquêmico secundário e excitotoxicidade persistente18. O dano secundário avança semanas, meses e anos após a lesão, prejudicando a função neurológica e impedindo a recuperação19. Os efeitos crônicos do TCE incluem risco aumentado de desenvolver doença de Alzheimer (DA), risco aumentado de desenvolver doença de Parkinson (DP) e neurodegeneração na forma de encefalopatia traumática crônica (CTE)20,21,22.

A interrupção das cascatas de sinalização intracelular serve como um ponto de convergência de isquemia, inflamação e excitotoxicidade, onde a ativação de efetores a jusante induz a morte celular. Uma dessas vias excitotóxicas é a desregulação da proteína quinase quinase dependente de ciclina 5 (Cdk5) por meio da família das calpaínas de proteases neutras ativadas por Ca2+23. Após o dano celular, a protease calpaína ativada cliva o coativador de Cdk5, p35, em um coativador aberrante truncado, p2524. A conversão de Cdk5/p35 em Cdk5/p25 pela calpaína confere atividade neurotóxica à quinase, resultando em lesão neuronal e morte25. A Cdk5/p25 aberrante contribui para praticamente todas as doenças neurodegenerativas e é a chave para os processos gerais pelos quais ocorre a neurotoxicidade25,26,27. O nocaute condicional de Cdk5 confere neuroproteção contra impacto cortical, acidente vascular cerebral isquêmico e modelos de camundongos de AD23,28,29. Portanto, levantamos a hipótese de que a atividade aberrante de Cdk5/p25 pode mediar os efeitos neuropatológicos e neurocognitivos de lesões cerebrais repetidas e rotacionais. Para testar isso, projetamos e caracterizamos um novo modelo de rTBI e avaliamos os efeitos neuropatológicos da lesão repetitiva nas fases aguda e subaguda, incluindo ativação aberrante de Cdk5/p25. Avaliamos um novo inibidor sistêmico de Cdk5 (25-106) como um tratamento potencial para rTBI. Finalmente, conduzimos fosfoproteômica enriquecida com Cdk5 para identificar novos efetores a jusante de lesão cerebral. Juntos, esses estudos fornecem uma melhor compreensão dos mecanismos mediadores da lesão por rTBI e apontam para uma abordagem terapêutica potencialmente eficaz.